El 16 de agosto de 1863, un nuevo grupo bajo el liderazgo de Gregorio Luperón y Santiago Rodríguez hizo una audaz incursión en la capital Santo Domingo y levantaron la bandera dominicana en el cerro de Capotillo. Esta acción, conocida como el Grito de Capotillo, fue el comienzo de la guerra.
Una ciudad tras otra en el Cibao se unieron a la rebelión, y el 13 de septiembre, un ejército de 6,000 dominicanos se antrincheró en la Fortaleza San Luis, que se encuentra localizada en Santiago. Los rebeldes establecieron un nuevo gobierno al día siguiente, con José Antonio Salcedo como presidente, e inmediatamente calificó a Santana, que ahora era líder de las fuerzas españolas, como traidor así de manera transitoria Puerto Plata se constitituyó en capital de la República. Salcedo intentó pedir ayuda a los Estados Unidos, pero fue rechazada.
España tuvo un momento difícil luchando contra los rebeldes. En el transcurso de la guerra, perderían más de 33 millones de pesos y sufrirían más de 10,000 víctimas (en gran parte debido a la fiebre amarilla). Santana, quien había sido venerado como un excelente estratega militar, se vio incapaz de romper la resistencia dominicana. En marzo de 1864, desobedeció deliberadamente las órdenes de concentrar sus fuerzas en torno a Santo Domingo y fue reprendido y relevado de su cargo por el Gobernador General José de la Gándara quien mandó a Santana a Cuba para hacer frente a una corte marcial. Sin embargo, Santana murió repentinamente antes de que esto ocurriera.
Este año, el tradicional desfile militar frente al monumento a los Héroes de la Restauración en Santiago, se sustituirá por una parada militar en Capotillo y otros cuarteles militares.
El presidente Danilo Medina acudirá a esa ciudad para participar en un Tedeum que se celebrará a las 10:00 a.m. en la Catedral Santiago Apóstol, y que oficiará monseñor Ramón Benito de la Rosa y Carpio, para recordar los mártires de la Guerra Restauradora.
De la Gándara trató de negociar un alto el fuego con los rebeldes. Él y Salcedo aceptaron discutir los términos de paz, pero en medio de las negociaciones, Salcedo fue derrocado y asesinado por un grupo de descontentos encabezado por Gaspar Polanco. La facción de Polanco estaba preocupada de que Salcedo tuviera la intención de retornar al ex presidente Buenaventura Báez, a quien los rebeldes odiaban tanto como odiaban a los españoles por sus acciones antes del golpe de Estado a Santana en julio de 1857. A pesar de que Báez se había opuesto inicialmente a la anexión española, una vez vivió en España con un subsidio del gobierno y tuvo el grado honorario de mariscal de campo en el ejército español. No fue sino hasta el final de la guerra que él volvió a la República Dominicana.
En España, la guerra estaba demostrando ser extremadamente impopular. En combinación con otras crisis políticas que estaban ocurriendo, que llevaron a la caída del primer ministro español, Leopoldo O’Donnell. El Ministro de Guerra de España ordenó el cese de las operaciones militares en la isla, mientras que el nuevo primer ministro Ramón María Narváez llevó el asunto ante las Cortes Generales.
El gobierno de Polanco fue de corta duración. Después de un nefasto ataque sobre la posición española en Montecristi y los esfuerzos para establecer un monopolio del tabaco en nombre de sus amigos, él mismo fue derrocado por Benigno Filomeno de Rojas y Gregorio Luperón, en enero de 1865. Dándole tregua a la lucha, la junta provisional organizó una nueva constitución, y cuando se aprobó, el general Pedro Antonio Pimentel se convirtió en el nuevo presidente el 25 de marzo 1865.
En el otro lado del Atlántico, las Cortes decidieron que no querían financiar una guerra por un territorio que en realidad no necesitaban, y el 3 de marzo de 1865, la reina Isabel II firmó la anulación de la anexión. El 15 de julio, las tropas españolas abandonaron la isla
